第一節(jié),、概述

水-純化水是藥物生產(chǎn)中用量、使用最廣的一種原料,，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備,。

中國藥典（2010 年版）中所收載的制藥用水，因其使用的范圍不同而分為純化水,、注射用水及滅菌注射用水,。

制藥用水的原水通常為自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水，其質(zhì)量必須符合中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn) GB5749-85 《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》,。原水不能直接用作制劑的制備或試驗(yàn)用水,。

三達(dá)水純化水為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法,、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水,，不含任何附加劑。

由于各種生產(chǎn)方法存在不同的污染的可能性,，因此對各生產(chǎn)裝置要特別注意是否有微生物污染,，對其各個部位及流出的水應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測，尤其是這些部位停用幾小時后再使用時,。

純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水，不得用于注射劑的配制,。

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水,，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水必須在防止內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生長,、貯藏及分裝,。注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

滅菌注射用水為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得,，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑,。

我國《規(guī)范》（ 1998 年修訂）規(guī)定的工藝用水為藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水,、純化水,、注射用水,。

此外工藝用水還有：

1． 初淋水（大容量注射劑 GMP 規(guī)定，菌落數(shù) <0.5CFU/ml ） ;

2． 終淋水（大容量注射劑 GMP 規(guī)定,，菌落數(shù) <0.1CFU/ml ） ;

3． 滅菌鍋冷卻用水（大容量注射劑 GMP 規(guī)定,，菌落數(shù) <0.01CFU/ml ） ;

4． 其他用途的軟化水、冷卻用氨水等,。

水處理系統(tǒng)的規(guī)模取決于原水水質(zhì),、生產(chǎn)用水量及工藝對水質(zhì)的要求，其中原水水質(zhì)和工藝對水質(zhì)的要求決定制水流程的繁簡,，而用水量只決定設(shè)備的大小,。一般來說原水為自來水時，預(yù)處理的設(shè)備較少,，而當(dāng)工藝對水質(zhì)的要求較高時,，用于去離子水、除菌及除微粒的設(shè)備較全,。水處理系統(tǒng)動態(tài)變化較大,，原水幾天前的抽樣結(jié)果往往在幾天后是無效的；而另一方面,，這些原水卻又被用來大批量地生產(chǎn)極其昂貴的藥品,，因此從某種程度而言，水處理裝置又是不可靠的,，必須事先進(jìn)行驗(yàn)證,，然后進(jìn)行日常嚴(yán)密地監(jiān)測和控制。

水系統(tǒng)驗(yàn)證的目的就在于考驗(yàn)該水處理系統(tǒng)在未來可能發(fā)生的種種情況下,，有可能穩(wěn)定地供應(yīng)數(shù)量和質(zhì)量地合格用水,，驗(yàn)證就意味著要提供這方面文字性的證據(jù)。要完成這一任務(wù),，就需要在一個較長的時間內(nèi),，對系統(tǒng)在不同運(yùn)行條件下的狀況進(jìn)行抽樣試驗(yàn)。

本章主要闡述藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍使用的純化水（ Purified Water ）,、注射用水（ Water for Injection ） , 包括清潔蒸汽（ Pure Steam ）的驗(yàn)證,。至于某些特定生產(chǎn)工藝采用的軟化水（如鍋爐用的軟化水）、大容量注射劑使用的冷卻用水,、初淋水,、終淋水、氨水等詳見以后幾個篇章中關(guān)于生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的論述,。滅菌注射用水則可作為注射劑看待,，詳見注射劑驗(yàn)證的有關(guān)內(nèi)容。

第二節(jié) GMP 對工藝用水的要求

三達(dá)水純化水設(shè)備在藥品生產(chǎn)企業(yè)的工藝用水主要是指制劑生產(chǎn)中洗瓶,、配料等工序以及原料藥生產(chǎn)的精制,、洗滌等工序所用的水,。水的名稱應(yīng)避免和水的制造過程有關(guān)，如去離子水,、除鹽水,、蒸餾水這樣的名稱，即水的制造過程與其名稱脫鉤,，而是從化學(xué)和微生物的角度根據(jù)質(zhì)量指標(biāo)對水進(jìn)行分類（如中國藥典規(guī)定純化水可以用三種不同方法制得,，將來可能還會有更好得方法）。

注射用水一般用純化水通過蒸餾法（還有反滲透法和超濾法）制得,，化學(xué)純度高達(dá) 99.999% ,，無熱原。因純蒸汽的制備過程與用蒸餾水制備注射用水的過程相同,，可使用同一臺多效蒸餾水機(jī)或單獨(dú)的純蒸汽發(fā)生器,，故將純蒸汽放在注射用水一起討論。

藥品生產(chǎn)工藝用水的用途見表 2 － 20 ,。

水質(zhì)類別	用        途	水質(zhì)要求
飲用水	1,、              制備純化水的水源 2、              口服劑瓶子初洗 3,、              設(shè)備,、容器的初洗 4、              中藥材,、中藥飲片的清洗,、浸潤和提取	應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（GB5749－85）
純化水	1、              制備注射用水（純蒸汽）的水源 2,、              非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備,、器具和包裝材料最后一次洗滌用水 3、              注射劑,、無菌藥品瓶子的初洗 4,、              非無菌藥品的配料 5、              非無菌藥品原料精制	應(yīng)符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)
注射用水	1,、              無菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水 2,、              注射劑、無菌沖洗劑配料 3,、              無菌原料藥精制 4,、              無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水	應(yīng)符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)
純蒸汽	1,、              無菌藥品物料,、容器、設(shè)備,、無菌衣或其他物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)的濕熱無菌處理 2,、              培養(yǎng)基的濕熱滅菌	純蒸汽冷凝水應(yīng)符合中國藥典注射用水標(biāo)準(zhǔn)

 

純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 2 － 21

項(xiàng)    目	中國藥典（2000年版）	歐洲藥（2000年增補(bǔ)版） = 1 \* GB3 ①	美國藥典（第24版） = 2 \* GB3 ②
來源	本品為蒸餾法,、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得	由符合法定標(biāo)準(zhǔn)得飲用水經(jīng)蒸餾,、離子交換或其他適宜方法制得	由符合美國環(huán)境保護(hù)協(xié)會或歐共體或日本法定要求得飲用水經(jīng)適宜方法制得
性狀	無色澄明液體,，無臭、無味	無色澄明液體 無臭,、無味	－――
酸堿度PH	符合規(guī)定	―――	―――
氨	0.3µg/ml	―――	―――
氨化物,、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽,、二氧化碳,、不揮發(fā)物	符合規(guī)定	―――	―――
硝酸鹽	0.06µg/ml	0.2µg/ml	―――
重金屬	0.5µg/ml	0.1µg/ml	―――
鋁鹽	―――	用于生產(chǎn)滲析液時需控制此項(xiàng)目	―――
易氧化物	符合規(guī)定	符合規(guī)定	―――
總有機(jī)碳	―――	0.5mg/L	0.5mg/L
電導(dǎo)率	―――	4.3µS/cm(20℃)	符合規(guī)定
細(xì)菌內(nèi)毒素	―――	0.25E.U./ml	―――
無菌檢查	―――	―――	符合規(guī)定（用于制備無菌制劑時控制）
微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn) = 3 \* GB3 ③	―――	100個/ml	100個/ml

① 歐洲藥典中總有機(jī)碳（ TOC ）和易氧化物項(xiàng)目，可任選一項(xiàng)監(jiān)控,。

②美國藥典中規(guī)定： a. 企業(yè)自用的純化水監(jiān)測 TOC 和顛倒率,，商業(yè)用的純化水應(yīng)符合無菌純水的試驗(yàn)要求。表中所列為企業(yè)自用純化水的監(jiān)測項(xiàng)目,。 b. 純化水不得用于制備腸外制劑,。

③微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn)是指微生物污染達(dá)到某一數(shù)值，表明純化水系統(tǒng)已經(jīng)偏離了正常運(yùn)行的條件,，應(yīng)采取糾偏措施,，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。

注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)表 2 － 22

項(xiàng)  目	中國藥典（2000年版）	歐洲藥典（2000年增補(bǔ)版）  ①	美國藥典（第24版） ②
來  源	本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水	為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水或純化水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得	由符合美國環(huán)境保護(hù)協(xié)會或歐共體或日本法定要求得飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得
性  狀	無色澄明,，無臭,、無味	無色澄明，無臭,、無味	―――
pH	5.0-7.0	―――	―――
氨	0.2µg/ml	―――	―――
氯化物,、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽,、二氧化碳,、不發(fā)揮物	符合規(guī)定	―――	―――
硝酸鹽	0.06µg/ml	0.2µg/ml	―――
重金屬	0.5µg/ml	0.1µg/ml	―――
鋁鹽	―――	用于生產(chǎn)滲透液時需控制此項(xiàng)目	―――
易氧化物	符合規(guī)定	符合規(guī)定	―――
總有機(jī)碳	―――	0.5mg/ml	0.5mg/ml
電導(dǎo)率	―――	1.1µS/cm(20℃)	符合規(guī)定
細(xì)菌內(nèi)毒素	0.25E.U./ml	0.25E.U./ml	0.25E.U./ml
微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn) = 3 \* GB3 ③	―――	10個/ml	10個/ml

①歐洲藥典中 TOC 和易氧化物項(xiàng)目，可任選一項(xiàng)監(jiān)控,。

②美國藥典中規(guī)定：企業(yè)自用的注射用水（原料）監(jiān)測 TOC 和電導(dǎo)率,，商業(yè)用的注射用水應(yīng)符合無菌注射用水的試驗(yàn)要求。表中所列為企業(yè)自用注射用水的監(jiān)測項(xiàng)目,。

③微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn)是指微生物污染達(dá)到某一數(shù)值,，表明注射用水系統(tǒng)已經(jīng)偏離了正常運(yùn)行的條件，應(yīng)采取糾偏措施,，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài),。

“熱原”通常是由細(xì)菌產(chǎn)生的，是那些能致熱的微生物的代謝產(chǎn)物，以“細(xì)菌內(nèi)霉素”指標(biāo)來表示,。大多數(shù)細(xì)菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱,，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌的產(chǎn)物。微生物代謝產(chǎn)物中的內(nèi)毒素是造成熱原反應(yīng)的最主要因素,。細(xì)菌內(nèi)毒素耐熱性強(qiáng),，其尺寸大小約在 1 － 50μm 之間，故可通過一般濾器進(jìn)入濾液中,，但能被活性炭,、硅藻土濾器等吸附。熱原本身不揮發(fā),，但能在蒸餾時被汽化的水滴帶入蒸餾水中,。

總有機(jī)碳 TOC=TC( 總碳 ) － IC （無機(jī)碳）。由于有機(jī)物均含有碳,，故燃燒時有機(jī)物會釋放出 CO 2 , 測定 CO 2 含量就可間接反映水中有機(jī)碳的含量,，從而表征有機(jī)物的多少，觀察凈化設(shè)備和分配系統(tǒng)是否有效,。測試方法是將有機(jī)分子完全氧化成等同的二氧化碳,，測量最終的 CO 2 濃度，所以必須分清無機(jī)碳（ IC ）及樣品中分解出來的有機(jī)碳,。 TOC 測定也可以使用 TOC 分析儀,，他可同時測得溫度、電阻率,。

中國藥典（ 2000 年版）沒有對純化水的細(xì)菌內(nèi)毒素加以控制,；純化水和注射用水都未收載總有機(jī)碳的測定。應(yīng)當(dāng)指出,，總有機(jī)碳的指標(biāo)在一定意義上說明的是對水污染的監(jiān)控,。各種有機(jī)污染物，微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素經(jīng)過催化氧化后變成二氧化碳,，進(jìn)而改變水的電導(dǎo),，電導(dǎo)的數(shù)據(jù)又轉(zhuǎn)換成總有機(jī)碳的量。如果總有機(jī)碳控制在一個較低的水平上,，意味著水中有機(jī)物,、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染處于較好的受控狀態(tài)。這也是一些驗(yàn)證資料中將總有機(jī)碳作為驗(yàn)證項(xiàng)目的重要原因,。

第三節(jié) GMP 對純化水,、注射用水系統(tǒng)的規(guī)定

《規(guī)范》（ 1998 年修訂）規(guī)定：純化水、注射用水的制備,、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染,。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒,、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角,、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗,、滅菌周期,。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用 80 ℃以上保溫,、 65 ℃以上保溫循環(huán)或 4 ℃以下存放,。

純化水、注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的管道一般采用 ABS 工程塑料,，也采用 PVC ,、 PPR 或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)采用與化學(xué)消毒,、巴氏消毒,、熱力滅菌等相應(yīng)的管道材料，如 PVDF ,、 ABS ,、 PPR 等，最好采用不銹鋼,，尤以 316L 型號為最佳,。不銹鋼是總稱，嚴(yán)格而言分為不銹鋼及耐酸鋼兩種,。不銹鋼是耐大氣,、蒸汽和水等弱介質(zhì)腐蝕的鋼，但并不耐酸,、堿,、鹽等化學(xué)侵蝕性介質(zhì)腐蝕的鋼，并就有不銹性,。

表 2 － 23 是無縫不銹鋼管牌號的對照表

中國 GB1220-92標(biāo)準(zhǔn)	美國 AISI	日本 JIS標(biāo)準(zhǔn)	中國 GB1220-92標(biāo)準(zhǔn)	美國 AISI	日本 JIS標(biāo)準(zhǔn)
0Cr17Nil2Mo2 00Cr17Ni14Mo2 0Cr18Ni9	316 316L 304	SUS316 SUS316L SUS304	00Cr19Ni11 1Cr18Ni9Ti 1Cr18Ni9	304L 321 302	SUS304L SUS321 SUS302

 

表 2 － 24 不同型號不銹鋼合金元素的組成

組成元素	不同型號的化學(xué)組成/％			組成 元素	不同型號的化學(xué)組成/％
	316L	304	304L		316L	304	304L
碳 硅 錳 磷	0.03 1.00 2.00 0.040	0.08 1.00 2.00 0.045	0.03 1.00 2.00 0.045	硫       鎳    鉬	0.030 16.0-18.5 10.0-15.0 2.5-3.0	0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 －	0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 －

（一） 純化水,、注射用水的特點(diǎn)

為了有效控制微生物污染且同時控制細(xì)菌內(nèi)毒素的水平，純化水,、注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制造出現(xiàn)了兩大特點(diǎn)：一是在系統(tǒng)中越來越多地采用消毒 / 滅菌設(shè)施,；二是管路分配系統(tǒng)從傳統(tǒng)的送水管路演變?yōu)檠�環(huán)管路。

此外還要考慮到管內(nèi)流速對微生物繁殖的影響,。當(dāng)雷諾數(shù) Re 達(dá)到 10,000 形成穩(wěn)定的 流時,，才能有效地造成不利于微生物生長地環(huán)境條件。相反,，如果沒有注意到水系統(tǒng)設(shè)計(jì)及制造中地細(xì)節(jié),，造成流速過低,、管壁粗糙或管路存在盲管，或者選用了結(jié)構(gòu)不適應(yīng)的閥門等,，微生物完全有可能依賴由此造成的客觀條件,，構(gòu)筑自己的溫床－生物膜，對純化水,、注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行及日常管理帶來風(fēng)險(xiǎn)及麻煩,。

（二） 純化水、注射用水系統(tǒng)的基本要求

純化水,、注射用水系統(tǒng)是由水處理設(shè)備,、存儲設(shè)備、分配泵及管網(wǎng)等組成的,。制水系統(tǒng)存在著由原水及制水系統(tǒng)外部原因所致的外部污染的可能,，而原水的污染則是制水系統(tǒng)最主要的外部污染源。美國藥典,、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。若達(dá)不到飲用水標(biāo)準(zhǔn)的，先要采取預(yù)凈化措施,。由于大腸桿菌是水質(zhì)遭受明顯污染的標(biāo)志,，因此國際上對飲用水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細(xì)分,，在標(biāo)準(zhǔn)中以“細(xì)菌總數(shù)”表示,，我國規(guī)定的細(xì)菌總數(shù)限度為 100 個 /ml ，這說明符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水中也存在著微生物污染,，而危及制水系統(tǒng)的污染菌主要是革蘭陰性菌,。其他如貯罐的排氣口無保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器，水從污染了的出口倒流等也可導(dǎo)致外部污染,。

此外在制水系統(tǒng)制備及運(yùn)行過程中還存在著內(nèi)部污染,。內(nèi)部污染與制水污染系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、選材,、運(yùn)行,、維護(hù)、貯存,、使用等因素密切相關(guān),。各種水處理設(shè)備可能成為微生物的內(nèi)部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭,、去離子樹脂,、顧慮膜和其他設(shè)備的表面上，形成生物膜,，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保護(hù),，一般消毒劑對它不起作用,。另一個污染源存在于分配系統(tǒng)里。微生物能在管道表面,、閥門和其他區(qū)域生成菌落并在那里大量繁殖,，形成生物膜，從而成為持久性的污染源,。因此國外一些企業(yè)對制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn),。

1 ．對預(yù)處理設(shè)備的要求

①純化水的預(yù)處理設(shè)備可根據(jù)原水水質(zhì)情況配備，要求先達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn),。

②多介質(zhì)過濾器及軟水器要求能自動反沖、再生,、排放,。

③活性碳過濾器為有機(jī)物集中地，為防止細(xì)菌,、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染,，除要求能自動反沖外，還可用蒸汽消毒,。

④由于紫外線激發(fā)的 255nm 波長的光強(qiáng)與時間成反比,，要求有記錄時間的儀表和光強(qiáng)度儀表，其浸水部分采用 316L 不銹鋼,，石英燈罩應(yīng)可拆卸,。

⑤通過混合床去離子器后的純化水必須循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定,。但混合床只能去除水中的陰,、陽離子，對去除熱原使無用的,。

2 ．對純化水制取設(shè)備的要求

純化水一般可以通過以下任一種方法來獲得：去離子器,、反滲透裝置、蒸餾水機(jī),。三種設(shè)備有不同的要求,。

①去離子器可采用混合床，應(yīng)能連續(xù)再生,，并具有無流量和低流量時連續(xù)流動的措施,。

②反滲透裝置在進(jìn)口處須安裝 3.0μm 的水過濾器。

③蒸餾水機(jī)宜采用多效蒸餾水機(jī),，其 316L 不銹鋼材料內(nèi)壁電拋光（ 240 粒）并鈍化處理,。

3 ．對注射用水（清潔蒸汽）制取設(shè)備的要求

注射用水可通過蒸餾法、反滲透法,、超過濾器法等獲得,，各國對注射用水的生長方法作了十分明確的規(guī)定,，如：

①美國藥典（ 24 版）規(guī)定“注射用水必須由符合美國環(huán)境保護(hù)協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得”。

②歐洲藥典（ 1997 年版）規(guī)定“注射用水為符合法定標(biāo)準(zhǔn)得飲用水或純化水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得,。

③中國藥典（ 2000 年版）規(guī)定“本品（注射用水）為純化水經(jīng)蒸餾所得的水“,。

可見注射用水用純化水經(jīng)蒸餾而得是世界公認(rèn)的首選方法，而清潔蒸汽可用同一臺蒸餾水機(jī)或單獨(dú)的清潔蒸汽發(fā)生器獲得,。

蒸餾法對原水中不發(fā)揮性的有機(jī)物,、無機(jī)物，包括懸浮物,、膠體,、細(xì)菌、病毒,、熱原等雜質(zhì)有很好的去除作用,。蒸餾水機(jī)的結(jié)構(gòu)、性能,、金屬材料,、操作方法以及原水水質(zhì)等因素，均會影響注射用水的質(zhì)量,。多效蒸餾水機(jī)的“多效”主要是節(jié)能,，可將熱能多次合理使用。蒸餾水機(jī)去除熱原的關(guān)鍵部件是汽－水分離器,。

對蒸餾水水機(jī)的要求是：

①采用 316L 醫(yī)藥級不銹鋼制的多效蒸餾水機(jī)或清潔蒸汽發(fā)生器,；

②電拋光（ 240 粒）并作鈍化處理；

③裝有測量,、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器,，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時自動轉(zhuǎn)向排水。

4 ．對貯水容器（貯罐）的基本要求

對貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成,，減少腐蝕,，便于用化學(xué)品對貯罐消毒；貯罐要密封,，內(nèi)表面要光滑,，有助于熱力消毒和化學(xué)消毒并能阻止生物膜的形成。

貯罐對水位的變化要作補(bǔ)償,，通常有兩種方法：一是采用呼吸器,；另一個方法是采用充氮?dú)獾淖钥叵到y(tǒng)，在用水高峰時,，經(jīng)無菌過濾的氮?dú)馑蜌饬孔詣蛹哟�,，保證貯罐能維持正壓，在用水量小時送氣量自動減少,，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓,，這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高,，防止二氧化碳進(jìn)入貯罐并能防止微生物污染。

對貯罐的要求：

①采用 316L 不銹鋼制作,，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理,；

②貯水罐上安裝 0.2μm 疏水性的通氣過濾器（呼吸器），并可以加熱消毒或有夾套,；

③能經(jīng)受至少 121 ℃高溫蒸汽的消毒,；

④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；

⑤若充以氮?dú)�,，須裝 0.2μm 的疏水性過濾器過濾,。

5 ．對管路及分配系統(tǒng)的基本要求

管路分配系統(tǒng)的建造應(yīng)考慮到水在管路中能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒,。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài),。

水泵的出水應(yīng)設(shè)計(jì)成“紊流式”，以阻止生物膜的形成,。分配系統(tǒng)的管路安裝應(yīng)有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn),，以便系統(tǒng)在必要時能夠完全排空,。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應(yīng)避免低流速,。隔膜閥具有便于去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖的特點(diǎn)。

對管路分配系統(tǒng)的要求是：

①采用 316L 不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光作鈍化處理,；

②管道采用熱溶式氬弧焊焊接,，或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接；

③閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥,，衛(wèi)生夾頭連接,；

④管道有一定的傾斜度，便于排除存水,；

⑤管道采取循環(huán)布置,，回水流入貯罐，可采用并聯(lián)或串聯(lián)的連接方法,，以串聯(lián)連接方法較好,。使用點(diǎn)閥門處的“盲管”段長度，對于加熱系統(tǒng)不得大于 6 倍管徑,，冷卻系統(tǒng)不得大于 4 倍管徑,。

⑥管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度 121 ℃,。

6 ．對純化水和注射用水輸送泵的基本要求

①采用 316L 不銹鋼（浸泡部分）,，電拋光鈍化處理；

②衛(wèi)生夾頭作連接件,；

③潤滑劑采用純化水或注射用水本身,；

④可完全排除積水,。

7 ．對熱交換器的基本要求

熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用,。其基本要求如下：

①采用 316L 不銹鋼制,；

②按衛(wèi)生要求設(shè)計(jì)；

③電拋光和鈍化處理,；

④可完全排除積水,。

（三）純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行方式

純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行徐考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒，通常有兩種運(yùn)行方式,。

一種是將水像產(chǎn)品一樣作成批號,，即批量式運(yùn)行方式�,！芭�量式”運(yùn)行方式主要是出于安全性的考慮,，因?yàn)檫@種方法能在化驗(yàn)期內(nèi)將一定量的水份隔開來，直到化驗(yàn)有了結(jié)論為止,。

另一種是連續(xù)制水的“直流式”運(yùn)行方式,，可以一邊生產(chǎn)一邊使用。

（四）純化水,、注射用水系統(tǒng)的日常管理

制水系統(tǒng)的日常管理包括運(yùn)行,、維修，它對驗(yàn)證及正常使用關(guān)系極大,，所以應(yīng)建立監(jiān)控,、預(yù)修計(jì)劃，以確保水系統(tǒng)的運(yùn)行始終出于受控狀態(tài),。這些內(nèi)容包括：

①制水系統(tǒng)的操作,、維修規(guī)程；

②關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測計(jì)劃,，包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn),；

③定期消毒／滅菌計(jì)劃；

④水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃,；

⑤關(guān)鍵水處理設(shè)備（包括主要的零部件）,、管路分配系統(tǒng)及運(yùn)行條件便更的管理方法。

第五節(jié) 純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證

一,、 純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)

（一）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件

①由質(zhì)量部門或技術(shù)部門認(rèn)可的流程圖,、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù)；

②水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄,；

③儀器儀表的檢定記錄,；

④設(shè)備操作手冊及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程 SOP 。

（二）純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容

純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)主要是根據(jù)生產(chǎn)要求,，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格,，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫,。

1 ．純化水制備裝置的安裝確認(rèn)

純化水制備裝置的安裝確認(rèn)是指機(jī)器設(shè)備安裝后,，對照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范,。純化水處理裝置主要有機(jī)械過濾器,、活性炭過濾器、電滲析,、混合床,、水泵、蒸餾水機(jī)等,，檢查的項(xiàng)目有電氣,、連接管道、蒸汽,、壓縮空氣,、儀表、供水,、過濾器等的安裝,、連接情況。

2 ．管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)

（ 1 ）管道及閥門的材料

管道采用不銹鋼（ 304 ,、 316L ,、 321 等型號）,。不銹鋼材料的特點(diǎn)是： ①鈍化后呈化學(xué)惰性,； ②易于消毒；③工作溫度范圍廣,。

因隔膜便與去除閥體內(nèi)的溶解雜質(zhì),，微生物不易繁殖，應(yīng)采用隔膜閥,。

（ 2 ）管道的連接和試壓

如前所述,，純水輸送管道應(yīng)采用熱熔式氬弧焊焊接，要求內(nèi)壁光滑,，應(yīng)檢查焊接質(zhì)量,，記錄焊接接頭的數(shù)量，并做 X 光拍片,。由于管道在夾層中難以拍片,，采取先拍片的形式。一般采用自動氬弧熱熔式焊機(jī),，根據(jù)設(shè)備手冊先確定焊接控制參數(shù),，如流量大小,、頻率等，然后再按照此焊接參數(shù)焊幾個接頭,，在安裝前先拍片（如無條件的可送外拍片）,，如符合要求，以后在安裝時可控制在這些焊接參數(shù)內(nèi),，可保證焊縫平整光滑,。焊接結(jié)束后再去離子水進(jìn)行試壓，試壓壓力為工作壓力的 1.5 倍,，無滲漏為合格,。

（ 3 ）管道的清洗、鈍化,、消毒

不銹鋼管道的處理（清洗,、鈍化、消毒）可大致分為純水循環(huán)預(yù)沖洗→堿液循環(huán)清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等幾個步驟,。

①純化水循環(huán)預(yù)沖洗：準(zhǔn)備一個貯液罐和一臺水泵,，與需鈍化的管道連成一個循環(huán)通路，在貯存罐中注入足夠的常溫去離子水,，用水泵加以循環(huán),， 15mm 后打開排水閥，邊循環(huán)邊排放,，最好能裝一只流量計(jì),。

②堿液清洗：準(zhǔn)備 NaOH 化學(xué)純試劑，加入熱水（溫度不低于 70 ℃）配制成 1 ％（體積濃度）的堿液,，用泵進(jìn)行循環(huán),，時間不少于 30min ，然后排放,。

③沖洗：將純化水加入貯液罐,，啟動水泵，打開排水閥排放,，直到各出口點(diǎn)水的電阻率與罐中水的電阻率一致,，排放時間至少 30mm 。

④純化： a. 用純化水及化學(xué)純的硝酸配制 8 ％的酸液,，在 49 － 52 ℃溫度下循環(huán) 60min 后排放,。 B. 或用 3 ％氫酸（體積分?jǐn)?shù)）、 20 ％硝酸（體積分?jǐn)?shù)）,、 77 ％純化水配制溶液,，溶液溫度在 25 － 35 ℃，循環(huán)處理 10 － 20min ，然后排放,。

⑤初始清洗：用常溫鈍化水沖洗,，時間不少于 5min 。

⑥最后沖洗：在次沖洗,，直到進(jìn),、出口純化水的電阻率一致。

⑦純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個不銹鋼管道系統(tǒng),，每個使用點(diǎn)至少沖洗 15min ,。

上述清洗、鈍化,、消毒過程及其參數(shù)應(yīng)加以記錄,。

（ 4 ）完整性試驗(yàn)

純化水無菌貯水罐上安裝的各種通氣過濾器必須做完整性試驗(yàn)。