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GMP認(rèn)證純化水,、注射用水管道消毒清潔蒸汽系統(tǒng)的驗(yàn)證方案
 
第一節(jié)、概述
水-純化水是藥物生產(chǎn)中用量,、使用最廣的一種原料,,用于生產(chǎn)過(guò)程及藥物制劑的制備。
中國(guó)藥典(2010 年版)中所收載的制藥用水,,因其使用的范圍不同而分為純化水,、注射用水及滅菌注射用水。
制藥用水的原水通常為自來(lái)水公司供應(yīng)的自來(lái)水或深井水,,其質(zhì)量必須符合中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) GB5749-85 《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。原水不能直接用作制劑的制備或試驗(yàn)用水,。
三達(dá)水純化水為原水經(jīng)蒸餾法,、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水,,不含任何附加劑,。
由于各種生產(chǎn)方法存在不同的污染的可能性,因此對(duì)各生產(chǎn)裝置要特別注意是否有微生物污染,,對(duì)其各個(gè)部位及流出的水應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè),,尤其是這些部位停用幾小時(shí)后再使用時(shí)。
純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水,,不得用于注射劑的配制,。
注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水,應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求,。注射用水必須在防止內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生長(zhǎng),、貯藏及分裝。注射用水可作為配制注射劑用的溶劑,。
滅菌注射用水為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得,,主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。
我國(guó)《規(guī)范》( 1998 年修訂)規(guī)定的工藝用水為藥品生產(chǎn)工藝中使用的水,,包括飲用水,、純化水、注射用水,。
此外工藝用水還有:
1. 初淋水(大容量注射劑 GMP 規(guī)定,,菌落數(shù) <0.5CFU/ml ) ;
2. 終淋水(大容量注射劑 GMP 規(guī)定,菌落數(shù) <0.1CFU/ml ) ;
3. 滅菌鍋冷卻用水(大容量注射劑 GMP 規(guī)定,,菌落數(shù) <0.01CFU/ml ) ;
4. 其他用途的軟化水,、冷卻用氨水等,。
水處理系統(tǒng)的規(guī)模取決于原水水質(zhì)、生產(chǎn)用水量及工藝對(duì)水質(zhì)的要求,,其中原水水質(zhì)和工藝對(duì)水質(zhì)的要求決定制水流程的繁簡(jiǎn),,而用水量只決定設(shè)備的大小。一般來(lái)說(shuō)原水為自來(lái)水時(shí),,預(yù)處理的設(shè)備較少,,而當(dāng)工藝對(duì)水質(zhì)的要求較高時(shí),用于去離子水,、除菌及除微粒的設(shè)備較全,。水處理系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化較大,原水幾天前的抽樣結(jié)果往往在幾天后是無(wú)效的,;而另一方面,,這些原水卻又被用來(lái)大批量地生產(chǎn)極其昂貴的藥品,因此從某種程度而言,,水處理裝置又是不可靠的,,必須事先進(jìn)行驗(yàn)證,然后進(jìn)行日常嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)和控制,。
水系統(tǒng)驗(yàn)證的目的就在于考驗(yàn)該水處理系統(tǒng)在未來(lái)可能發(fā)生的種種情況下,,有可能穩(wěn)定地供應(yīng)數(shù)量和質(zhì)量地合格用水,驗(yàn)證就意味著要提供這方面文字性的證據(jù),。要完成這一任務(wù),,就需要在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi),對(duì)系統(tǒng)在不同運(yùn)行條件下的狀況進(jìn)行抽樣試驗(yàn),。
本章主要闡述藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍使用的純化水( Purified Water ),、注射用水( Water for Injection ) , 包括清潔蒸汽( Pure Steam )的驗(yàn)證。至于某些特定生產(chǎn)工藝采用的軟化水(如鍋爐用的軟化水),、大容量注射劑使用的冷卻用水,、初淋水、終淋水,、氨水等詳見(jiàn)以后幾個(gè)篇章中關(guān)于生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的論述,。滅菌注射用水則可作為注射劑看待,詳見(jiàn)注射劑驗(yàn)證的有關(guān)內(nèi)容,。
第二節(jié) GMP 對(duì)工藝用水的要求
三達(dá)水純化水設(shè)備在藥品生產(chǎn)企業(yè)的工藝用水主要是指制劑生產(chǎn)中洗瓶,、配料等工序以及原料藥生產(chǎn)的精制、洗滌等工序所用的水,。水的名稱應(yīng)避免和水的制造過(guò)程有關(guān),,如去離子水、除鹽水,、蒸餾水這樣的名稱,,即水的制造過(guò)程與其名稱脫鉤,,而是從化學(xué)和微生物的角度根據(jù)質(zhì)量指標(biāo)對(duì)水進(jìn)行分類(如中國(guó)藥典規(guī)定純化水可以用三種不同方法制得,將來(lái)可能還會(huì)有更好得方法),。
注射用水一般用純化水通過(guò)蒸餾法(還有反滲透法和超濾法)制得,,化學(xué)純度高達(dá) 99.999% ,無(wú)熱原,。因純蒸汽的制備過(guò)程與用蒸餾水制備注射用水的過(guò)程相同,,可使用同一臺(tái)多效蒸餾水機(jī)或單獨(dú)的純蒸汽發(fā)生器,故將純蒸汽放在注射用水一起討論,。
藥品生產(chǎn)工藝用水的用途見(jiàn)表 2 - 20 ,。
水質(zhì)類別
用        途
水質(zhì)要求
飲用水
1、              制備純化水的水源
2,、              口服劑瓶子初洗
3,、              設(shè)備、容器的初洗
4,、              中藥材,、中藥飲片的清洗、浸潤(rùn)和提取
應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)(GB5749-85)
純化水   
1,、              制備注射用水(純蒸汽)的水源
2、              非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備,、器具和包裝材料最后一次洗滌用水
3,、              注射劑、無(wú)菌藥品瓶子的初洗
4,、              非無(wú)菌藥品的配料
5,、              非無(wú)菌藥品原料精制
應(yīng)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)
注射用水
1、              無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水
2,、              注射劑,、無(wú)菌沖洗劑配料
3、              無(wú)菌原料藥精制
4,、              無(wú)菌原料藥直接接觸無(wú)菌原料的包裝材料的最后洗滌用水
應(yīng)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)
純蒸汽
1,、              無(wú)菌藥品物料、容器,、設(shè)備,、無(wú)菌衣或其他物品需進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)的濕熱無(wú)菌處理
2、              培養(yǎng)基的濕熱滅菌
純蒸汽冷凝水應(yīng)符合中國(guó)藥典注射用水標(biāo)準(zhǔn)
 
純化水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 2 - 21
項(xiàng)    目
中國(guó)藥典(2000年版)
歐洲藥(2000年增補(bǔ)版) = 1 \* GB3 ①
美國(guó)藥典(第24版) = 2 \* GB3 ②
來(lái)源
本品為蒸餾法,、離子交換法,、反滲透法或其他適宜方法制得
由符合法定標(biāo)準(zhǔn)得飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得
由符合美國(guó)環(huán)境保護(hù)協(xié)會(huì)或歐共體或日本法定要求得飲用水經(jīng)適宜方法制得
  性狀
無(wú)色澄明液體,,無(wú)臭,、無(wú)味
無(wú)色澄明液體
無(wú)臭,、無(wú)味
-――
酸堿度PH
符合規(guī)定
―――
―――
   氨
0.3µg/ml
―――
     ―――
氨化物、硫酸鹽與鈣鹽,、亞硝酸鹽,、二氧化碳、不揮發(fā)物
符合規(guī)定
   ―――
     ―――
硝酸鹽
0.06µg/ml
0.2µg/ml
     ―――
重金屬
0.5µg/ml
0.1µg/ml
     ―――
鋁鹽
―――
用于生產(chǎn)滲析液時(shí)需控制此項(xiàng)目
     ―――
易氧化物
符合規(guī)定
符合規(guī)定
   ―――
總有機(jī)碳
―――
0.5mg/L
0.5mg/L
電導(dǎo)率
―――
4.3µS/cm(20℃)
符合規(guī)定
細(xì)菌內(nèi)毒素
―――
0.25E.U./ml
―――
無(wú)菌檢查
―――
―――
符合規(guī)定(用于制備無(wú)菌制劑時(shí)控制)
微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn) = 3 \* GB3 ③
―――
100個(gè)/ml
100個(gè)/ml
① 歐洲藥典中總有機(jī)碳( TOC )和易氧化物項(xiàng)目,,可任選一項(xiàng)監(jiān)控,。
②美國(guó)藥典中規(guī)定: a. 企業(yè)自用的純化水監(jiān)測(cè) TOC 和顛倒率,商業(yè)用的純化水應(yīng)符合無(wú)菌純水的試驗(yàn)要求,。表中所列為企業(yè)自用純化水的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目,。 b. 純化水不得用于制備腸外制劑。
③微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn)是指微生物污染達(dá)到某一數(shù)值,,表明純化水系統(tǒng)已經(jīng)偏離了正常運(yùn)行的條件,,應(yīng)采取糾偏措施,使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài),。
注射用水水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)表 2 - 22
項(xiàng)  目
中國(guó)藥典(2000年版)
歐洲藥典(2000年增補(bǔ)版)  ①
美國(guó)藥典(第24版) ②
   來(lái)  源
本品為純化水經(jīng)蒸餾所得的水
為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水或純化水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得
由符合美國(guó)環(huán)境保護(hù)協(xié)會(huì)或歐共體或日本法定要求得飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得
   性  狀
無(wú)色澄明,,無(wú)臭、無(wú)味
無(wú)色澄明,,無(wú)臭,、無(wú)味
―――
     pH
5.0-7.0
―――
      ―――
     氨
0.2µg/ml
―――
      ―――
氯化物、硫酸鹽與鈣鹽,、亞硝酸鹽,、二氧化碳、不發(fā)揮物
符合規(guī)定
―――
      ―――
硝酸鹽
0.06µg/ml
0.2µg/ml
      ―――
重金屬
0.5µg/ml
0.1µg/ml
      ―――
鋁鹽
―――
用于生產(chǎn)滲透液時(shí)需控制此項(xiàng)目
      ―――
易氧化物
符合規(guī)定
符合規(guī)定
      ―――
總有機(jī)碳
―――
0.5mg/ml
0.5mg/ml
電導(dǎo)率
―――
1.1µS/cm(20℃)
符合規(guī)定
細(xì)菌內(nèi)毒素
0.25E.U./ml
0.25E.U./ml
0.25E.U./ml
微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn) = 3 \* GB3 ③
―――
10個(gè)/ml
10個(gè)/ml
①歐洲藥典中 TOC 和易氧化物項(xiàng)目,,可任選一項(xiàng)監(jiān)控,。
②美國(guó)藥典中規(guī)定:企業(yè)自用的注射用水(原料)監(jiān)測(cè) TOC 和電導(dǎo)率,商業(yè)用的注射用水應(yīng)符合無(wú)菌注射用水的試驗(yàn)要求,。表中所列為企業(yè)自用注射用水的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目,。
③微生物超標(biāo)糾正標(biāo)準(zhǔn)是指微生物污染達(dá)到某一數(shù)值,表明注射用水系統(tǒng)已經(jīng)偏離了正常運(yùn)行的條件,,應(yīng)采取糾偏措施,,使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。
“熱原”通常是由細(xì)菌產(chǎn)生的,,是那些能致熱的微生物的代謝產(chǎn)物,,以“細(xì)菌內(nèi)霉素”指標(biāo)來(lái)表示。大多數(shù)細(xì)菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱,,致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌的產(chǎn)物,。微生物代謝產(chǎn)物中的內(nèi)毒素是造成熱原反應(yīng)的最主要因素。細(xì)菌內(nèi)毒素耐熱性強(qiáng),,其尺寸大小約在 1 - 50μm 之間,,故可通過(guò)一般濾器進(jìn)入濾液中,,但能被活性炭、硅藻土濾器等吸附,。熱原本身不揮發(fā),,但能在蒸餾時(shí)被汽化的水滴帶入蒸餾水中。
總有機(jī)碳 TOC=TC( 總碳 ) - IC (無(wú)機(jī)碳),。由于有機(jī)物均含有碳,,故燃燒時(shí)有機(jī)物會(huì)釋放出 CO 2 , 測(cè)定 CO 2 含量就可間接反映水中有機(jī)碳的含量,從而表征有機(jī)物的多少,,觀察凈化設(shè)備和分配系統(tǒng)是否有效,。測(cè)試方法是將有機(jī)分子完全氧化成等同的二氧化碳,測(cè)量最終的 CO 2 濃度,,所以必須分清無(wú)機(jī)碳( IC )及樣品中分解出來(lái)的有機(jī)碳,。 TOC 測(cè)定也可以使用 TOC 分析儀,他可同時(shí)測(cè)得溫度,、電阻率,。
中國(guó)藥典( 2000 年版)沒(méi)有對(duì)純化水的細(xì)菌內(nèi)毒素加以控制;純化水和注射用水都未收載總有機(jī)碳的測(cè)定,。應(yīng)當(dāng)指出,,總有機(jī)碳的指標(biāo)在一定意義上說(shuō)明的是對(duì)水污染的監(jiān)控。各種有機(jī)污染物,,微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素經(jīng)過(guò)催化氧化后變成二氧化碳,,進(jìn)而改變水的電導(dǎo),電導(dǎo)的數(shù)據(jù)又轉(zhuǎn)換成總有機(jī)碳的量,。如果總有機(jī)碳控制在一個(gè)較低的水平上,意味著水中有機(jī)物,、微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素的污染處于較好的受控狀態(tài),。這也是一些驗(yàn)證資料中將總有機(jī)碳作為驗(yàn)證項(xiàng)目的重要原因。
第三節(jié) GMP 對(duì)純化水,、注射用水系統(tǒng)的規(guī)定
《規(guī)范》( 1998 年修訂)規(guī)定:純化水,、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染,。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒,、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角,、盲管,。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期,。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器,。注射用水的貯存可采用 80 ℃以上保溫,、 65 ℃以上保溫循環(huán)或 4 ℃以下存放。
純化水,、注射用水的預(yù)處理設(shè)備所用的管道一般采用 ABS 工程塑料,,也采用 PVC 、 PPR 或其他合適材料的,。但純化水及注射用水的分配系統(tǒng)應(yīng)采用與化學(xué)消毒,、巴氏消毒、熱力滅菌等相應(yīng)的管道材料,,如 PVDF ,、 ABS 、 PPR 等,,最好采用不銹鋼,,尤以 316L 型號(hào)為最佳。不銹鋼是總稱,,嚴(yán)格而言分為不銹鋼及耐酸鋼兩種,。不銹鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質(zhì)腐蝕的鋼,,但并不耐酸,、堿、鹽等化學(xué)侵蝕性介質(zhì)腐蝕的鋼,,并就有不銹性,。
表 2 - 23 是無(wú)縫不銹鋼管牌號(hào)的對(duì)照表
中國(guó)
GB1220-92標(biāo)準(zhǔn)
美國(guó)
AISI
日本
JIS標(biāo)準(zhǔn)
中國(guó)
GB1220-92標(biāo)準(zhǔn)
美國(guó)
AISI
日本
JIS標(biāo)準(zhǔn)
0Cr17Nil2Mo2
00Cr17Ni14Mo2
0Cr18Ni9
316
316L
304
SUS316
SUS316L
SUS304
00Cr19Ni11
1Cr18Ni9Ti
1Cr18Ni9
304L
321
302
SUS304L
SUS321
SUS302
 
表 2 - 24 不同型號(hào)不銹鋼合金元素的組成
組成元素
不同型號(hào)的化學(xué)組成/%
組成
元素
不同型號(hào)的化學(xué)組成/%
316L
304
304L
316L
304
304L
0.03
1.00
2.00
0.040
0.08
1.00
2.00
0.045
0.03
1.00
2.00
0.045
   硫
  
   鎳
   鉬
0.030
16.0-18.5
10.0-15.0
2.5-3.0
0.030
17.0-19.0
8.0-11.0
0.030
17.0-19.0
8.0-11.0
(一) 純化水、注射用水的特點(diǎn)
為了有效控制微生物污染且同時(shí)控制細(xì)菌內(nèi)毒素的水平,,純化水,、注射用水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和制造出現(xiàn)了兩大特點(diǎn):一是在系統(tǒng)中越來(lái)越多地采用消毒 / 滅菌設(shè)施;二是管路分配系統(tǒng)從傳統(tǒng)的送水管路演變?yōu)檠h(huán)管路,。
此外還要考慮到管內(nèi)流速對(duì)微生物繁殖的影響,。當(dāng)雷諾數(shù) Re 達(dá)到 10,000 形成穩(wěn)定的 流時(shí),才能有效地造成不利于微生物生長(zhǎng)地環(huán)境條件,。相反,,如果沒(méi)有注意到水系統(tǒng)設(shè)計(jì)及制造中地細(xì)節(jié),造成流速過(guò)低,、管壁粗糙或管路存在盲管,,或者選用了結(jié)構(gòu)不適應(yīng)的閥門等,微生物完全有可能依賴由此造成的客觀條件,,構(gòu)筑自己的溫床-生物膜,,對(duì)純化水、注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行及日常管理帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)及麻煩。
(二) 純化水,、注射用水系統(tǒng)的基本要求
純化水,、注射用水系統(tǒng)是由水處理設(shè)備、存儲(chǔ)設(shè)備,、分配泵及管網(wǎng)等組成的,。制水系統(tǒng)存在著由原水及制水系統(tǒng)外部原因所致的外部污染的可能,而原水的污染則是制水系統(tǒng)最主要的外部污染源,。美國(guó)藥典,、歐洲藥典及中國(guó)藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若達(dá)不到飲用水標(biāo)準(zhǔn)的,,先要采取預(yù)凈化措施,。由于大腸桿菌是水質(zhì)遭受明顯污染的標(biāo)志,因此國(guó)際上對(duì)飲用水中大腸桿菌均有明確的要求,。其他污染菌則不作細(xì)分,,在標(biāo)準(zhǔn)中以“細(xì)菌總數(shù)”表示,我國(guó)規(guī)定的細(xì)菌總數(shù)限度為 100 個(gè) /ml ,,這說(shuō)明符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水中也存在著微生物污染,,而危及制水系統(tǒng)的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無(wú)保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過(guò)濾器,,水從污染了的出口倒流等也可導(dǎo)致外部污染,。
此外在制水系統(tǒng)制備及運(yùn)行過(guò)程中還存在著內(nèi)部污染。內(nèi)部污染與制水污染系統(tǒng)的設(shè)計(jì),、選材,、運(yùn)行、維護(hù),、貯存,、使用等因素密切相關(guān)。各種水處理設(shè)備可能成為微生物的內(nèi)部污染源,,如原水中的微生物被吸附于活性炭,、去離子樹(shù)脂、顧慮膜和其他設(shè)備的表面上,,形成生物膜,,存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保護(hù),,一般消毒劑對(duì)它不起作用,。另一個(gè)污染源存在于分配系統(tǒng)里。微生物能在管道表面,、閥門和其他區(qū)域生成菌落并在那里大量繁殖,,形成生物膜,從而成為持久性的污染源,。因此國(guó)外一些企業(yè)對(duì)制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)有比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn),。
1 .對(duì)預(yù)處理設(shè)備的要求
①純化水的預(yù)處理設(shè)備可根據(jù)原水水質(zhì)情況配備,,要求先達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)。
②多介質(zhì)過(guò)濾器及軟水器要求能自動(dòng)反沖,、再生,、排放。
③活性碳過(guò)濾器為有機(jī)物集中地,,為防止細(xì)菌,、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染,除要求能自動(dòng)反沖外,,還可用蒸汽消毒,。
④由于紫外線激發(fā)的 255nm 波長(zhǎng)的光強(qiáng)與時(shí)間成反比,要求有記錄時(shí)間的儀表和光強(qiáng)度儀表,,其浸水部分采用 316L 不銹鋼,,石英燈罩應(yīng)可拆卸。
⑤通過(guò)混合床去離子器后的純化水必須循環(huán),,使水質(zhì)穩(wěn)定,。但混合床只能去除水中的陰、陽(yáng)離子,,對(duì)去除熱原使無(wú)用的,。
2 .對(duì)純化水制取設(shè)備的要求
純化水一般可以通過(guò)以下任一種方法來(lái)獲得:去離子器、反滲透裝置,、蒸餾水機(jī),。三種設(shè)備有不同的要求。
①去離子器可采用混合床,,應(yīng)能連續(xù)再生,,并具有無(wú)流量和低流量時(shí)連續(xù)流動(dòng)的措施。
②反滲透裝置在進(jìn)口處須安裝 3.0μm 的水過(guò)濾器,。
③蒸餾水機(jī)宜采用多效蒸餾水機(jī),,其 316L 不銹鋼材料內(nèi)壁電拋光( 240 粒)并鈍化處理。
3 .對(duì)注射用水(清潔蒸汽)制取設(shè)備的要求
注射用水可通過(guò)蒸餾法,、反滲透法,、超過(guò)濾器法等獲得,各國(guó)對(duì)注射用水的生長(zhǎng)方法作了十分明確的規(guī)定,,如:
①美國(guó)藥典( 24 版)規(guī)定“注射用水必須由符合美國(guó)環(huán)境保護(hù)協(xié)會(huì)或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得”,。
②歐洲藥典( 1997 年版)規(guī)定“注射用水為符合法定標(biāo)準(zhǔn)得飲用水或純化水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得。
③中國(guó)藥典( 2000 年版)規(guī)定“本品(注射用水)為純化水經(jīng)蒸餾所得的水“,。
可見(jiàn)注射用水用純化水經(jīng)蒸餾而得是世界公認(rèn)的首選方法,,而清潔蒸汽可用同一臺(tái)蒸餾水機(jī)或單獨(dú)的清潔蒸汽發(fā)生器獲得。
蒸餾法對(duì)原水中不發(fā)揮性的有機(jī)物、無(wú)機(jī)物,,包括懸浮物,、膠體、細(xì)菌,、病毒,、熱原等雜質(zhì)有很好的去除作用。蒸餾水機(jī)的結(jié)構(gòu),、性能,、金屬材料、操作方法以及原水水質(zhì)等因素,,均會(huì)影響注射用水的質(zhì)量,。多效蒸餾水機(jī)的“多效”主要是節(jié)能,可將熱能多次合理使用,。蒸餾水機(jī)去除熱原的關(guān)鍵部件是汽-水分離器,。
對(duì)蒸餾水水機(jī)的要求是:
①采用 316L 醫(yī)藥級(jí)不銹鋼制的多效蒸餾水機(jī)或清潔蒸汽發(fā)生器;
②電拋光( 240 粒)并作鈍化處理,;
③裝有測(cè)量,、記錄和自動(dòng)控制電導(dǎo)率的儀器,當(dāng)電導(dǎo)率超過(guò)設(shè)定值時(shí)自動(dòng)轉(zhuǎn)向排水,。
4 .對(duì)貯水容器(貯罐)的基本要求
對(duì)貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成,,減少腐蝕,便于用化學(xué)品對(duì)貯罐消毒,;貯罐要密封,,內(nèi)表面要光滑,有助于熱力消毒和化學(xué)消毒并能阻止生物膜的形成,。
貯罐對(duì)水位的變化要作補(bǔ)償,,通常有兩種方法:一是采用呼吸器;另一個(gè)方法是采用充氮?dú)獾淖钥叵到y(tǒng),,在用水高峰時(shí),,經(jīng)無(wú)菌過(guò)濾的氮?dú)馑蜌饬孔詣?dòng)加大,保證貯罐能維持正壓,,在用水量小時(shí)送氣量自動(dòng)減少,,但仍對(duì)貯罐外維持一個(gè)微小的正壓,這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高,,防止二氧化碳進(jìn)入貯罐并能防止微生物污染,。
對(duì)貯罐的要求:
①采用 316L 不銹鋼制作,內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理,;
②貯水罐上安裝 0.2μm 疏水性的通氣過(guò)濾器(呼吸器),,并可以加熱消毒或有夾套;
③能經(jīng)受至少 121 ℃高溫蒸汽的消毒,;
④排水閥采用不銹鋼隔膜閥,;
⑤若充以氮?dú)猓氀b 0.2μm 的疏水性過(guò)濾器過(guò)濾,。
5 .對(duì)管路及分配系統(tǒng)的基本要求
管路分配系統(tǒng)的建造應(yīng)考慮到水在管路中能連續(xù)循環(huán),,并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài),。
水泵的出水應(yīng)設(shè)計(jì)成“紊流式”,,以阻止生物膜的形成。分配系統(tǒng)的管路安裝應(yīng)有足夠的坡度并設(shè)有排放點(diǎn),,以便系統(tǒng)在必要時(shí)能夠完全排空,。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應(yīng)避免低流速。隔膜閥具有便于去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖的特點(diǎn),。
對(duì)管路分配系統(tǒng)的要求是:
①采用 316L 不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光作鈍化處理,;
②管道采用熱溶式氬弧焊焊接,或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接,;
③閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥,,衛(wèi)生夾頭連接;
④管道有一定的傾斜度,,便于排除存水,;
⑤管道采取循環(huán)布置,回水流入貯罐,,可采用并聯(lián)或串聯(lián)的連接方法,,以串聯(lián)連接方法較好。使用點(diǎn)閥門處的“盲管”段長(zhǎng)度,,對(duì)于加熱系統(tǒng)不得大于 6 倍管徑,,冷卻系統(tǒng)不得大于 4 倍管徑。
⑥管路用清潔蒸汽消毒,,消毒溫度 121 ℃,。
6 .對(duì)純化水和注射用水輸送泵的基本要求
①采用 316L 不銹鋼(浸泡部分),電拋光鈍化處理,;
②衛(wèi)生夾頭作連接件,;
③潤(rùn)滑劑采用純化水或注射用水本身;
④可完全排除積水,。
7 .對(duì)熱交換器的基本要求
熱交換器用于加熱或冷卻注射用水,,或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如下:
①采用 316L 不銹鋼制,;
②按衛(wèi)生要求設(shè)計(jì),;
③電拋光和鈍化處理,;
④可完全排除積水。
(三)純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行方式
純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行徐考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒,,通常有兩種運(yùn)行方式,。
一種是將水像產(chǎn)品一樣作成批號(hào),即批量式運(yùn)行方式,�,!芭渴健边\(yùn)行方式主要是出于安全性的考慮,因?yàn)檫@種方法能在化驗(yàn)期內(nèi)將一定量的水份隔開(kāi)來(lái),,直到化驗(yàn)有了結(jié)論為止,。
另一種是連續(xù)制水的“直流式”運(yùn)行方式,可以一邊生產(chǎn)一邊使用,。
(四)純化水,、注射用水系統(tǒng)的日常管理
制水系統(tǒng)的日常管理包括運(yùn)行、維修,,它對(duì)驗(yàn)證及正常使用關(guān)系極大,,所以應(yīng)建立監(jiān)控、預(yù)修計(jì)劃,,以確保水系統(tǒng)的運(yùn)行始終出于受控狀態(tài),。這些內(nèi)容包括:
①制水系統(tǒng)的操作、維修規(guī)程,;
②關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測(cè)計(jì)劃,,包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn);
③定期消毒/滅菌計(jì)劃,;
④水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計(jì)劃,;
⑤關(guān)鍵水處理設(shè)備(包括主要的零部件)、管路分配系統(tǒng)及運(yùn)行條件便更的管理方法,。
第五節(jié) 純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證
一,、 純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)
(一)純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件
①由質(zhì)量部門或技術(shù)部門認(rèn)可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計(jì)參數(shù),;
②水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄,;
③儀器儀表的檢定記錄;
④設(shè)備操作手冊(cè)及標(biāo)準(zhǔn)操作,、維修規(guī)程 SOP ,。
(二)純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容
純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)主要是根據(jù)生產(chǎn)要求,檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格,,檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作,、維修規(guī)程的編寫(xiě)。
1 .純化水制備裝置的安裝確認(rèn)
純化水制備裝置的安裝確認(rèn)是指機(jī)器設(shè)備安裝后,,對(duì)照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)的技術(shù)資料,,檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)及規(guī)范,。純化水處理裝置主要有機(jī)械過(guò)濾器、活性炭過(guò)濾器,、電滲析,、混合床、水泵,、蒸餾水機(jī)等,檢查的項(xiàng)目有電氣,、連接管道,、蒸汽、壓縮空氣,、儀表,、供水、過(guò)濾器等的安裝,、連接情況,。
2 .管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn)
( 1 )管道及閥門的材料
管道采用不銹鋼( 304 、 316L ,、 321 等型號(hào)),。不銹鋼材料的特點(diǎn)是: ①鈍化后呈化學(xué)惰性; ②易于消毒,;③工作溫度范圍廣,。
因隔膜便與去除閥體內(nèi)的溶解雜質(zhì),微生物不易繁殖,,應(yīng)采用隔膜閥,。
( 2 )管道的連接和試壓
如前所述,純水輸送管道應(yīng)采用熱熔式氬弧焊焊接,,要求內(nèi)壁光滑,,應(yīng)檢查焊接質(zhì)量,記錄焊接接頭的數(shù)量,,并做 X 光拍片,。由于管道在夾層中難以拍片,采取先拍片的形式,。一般采用自動(dòng)氬弧熱熔式焊機(jī),,根據(jù)設(shè)備手冊(cè)先確定焊接控制參數(shù),如流量大小,、頻率等,,然后再按照此焊接參數(shù)焊幾個(gè)接頭,在安裝前先拍片(如無(wú)條件的可送外拍片),,如符合要求,,以后在安裝時(shí)可控制在這些焊接參數(shù)內(nèi),,可保證焊縫平整光滑。焊接結(jié)束后再去離子水進(jìn)行試壓,,試壓壓力為工作壓力的 1.5 倍,,無(wú)滲漏為合格。
( 3 )管道的清洗,、鈍化,、消毒
不銹鋼管道的處理(清洗、鈍化,、消毒)可大致分為純水循環(huán)預(yù)沖洗→堿液循環(huán)清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等幾個(gè)步驟,。
①純化水循環(huán)預(yù)沖洗:準(zhǔn)備一個(gè)貯液罐和一臺(tái)水泵,與需鈍化的管道連成一個(gè)循環(huán)通路,,在貯存罐中注入足夠的常溫去離子水,,用水泵加以循環(huán), 15mm 后打開(kāi)排水閥,,邊循環(huán)邊排放,,最好能裝一只流量計(jì)。
②堿液清洗:準(zhǔn)備 NaOH 化學(xué)純?cè)噭�,,加入熱水(溫度不低�?70 ℃)配制成 1 %(體積濃度)的堿液,,用泵進(jìn)行循環(huán),時(shí)間不少于 30min ,,然后排放,。
③沖洗:將純化水加入貯液罐,啟動(dòng)水泵,,打開(kāi)排水閥排放,,直到各出口點(diǎn)水的電阻率與罐中水的電阻率一致,排放時(shí)間至少 30mm ,。
④純化: a. 用純化水及化學(xué)純的硝酸配制 8 %的酸液,,在 49 - 52 ℃溫度下循環(huán) 60min 后排放。 B. 或用 3 %氫酸(體積分?jǐn)?shù)),、 20 %硝酸(體積分?jǐn)?shù)),、 77 %純化水配制溶液,溶液溫度在 25 - 35 ℃,,循環(huán)處理 10 - 20min ,,然后排放。
⑤初始清洗:用常溫鈍化水沖洗,,時(shí)間不少于 5min ,。
⑥最后沖洗:在次沖洗,直到進(jìn),、出口純化水的電阻率一致,。
⑦純蒸汽消毒:將清潔蒸汽通入整個(gè)不銹鋼管道系統(tǒng),,每個(gè)使用點(diǎn)至少?zèng)_洗 15min 。
上述清洗,、鈍化,、消毒過(guò)程及其參數(shù)應(yīng)加以記錄。
( 4 )完整性試驗(yàn)
純化水無(wú)菌貯水罐上安裝的各種通氣過(guò)濾器必須做完整性試驗(yàn),。